質(zhi)構(gou)儀(yi)在(zai)藥物制劑(ji)研究(jiu)中(zhong)的(de)應(ying)用

  在藥品(pin)開發過程(cheng)中，硬度(du)、黏(nian)附性、延展性等藥物制劑(ji)物性特征(zheng)的(de)測定評(ping)價，是(shi)優(you)化制劑(ji)處方和(he)生產(chan)工藝的基(ji)礎(chu)，同(tong)時也(ye)是(shi)藥品(pin)質(zhi)量評價和控(kong)制的關(guan)鍵指標(biao)。然(ran)而(er)，在當前(qian)藥品(pin)開發及工業生產(chan)中，不(bu)同(tong)制劑(ji)的物(wu)性參(can)數測定方(fang)法仍(reng)存(cun)在壹定局限(xian)性。例如，對(dui)於固體制劑(ji)，硬度(du)計(ji)、脆碎度(du)儀(yi)、崩(beng)解(jie)儀(yi)等現(xian)有力學(xue)性能測定設(she)備測量得(de)到(dao)的參(can)數通常(chang)為表(biao)觀指標(biao)，無法(fa)反映固體制劑(ji)內(nei)部微(wei)觀結(jie)構(gou)變(bian)化；對(dui)於半(ban)固體制劑(ji)，目前(qian)尚無完整(zheng)的(de)物性特征(zheng)測定方(fang)法，導(dao)致制劑(ji)性能評(ping)價存在(zai)困難(nan)；對(dui)於中藥飲片(pian)、中間體，質(zhi)地及質(zhi)量評價以(yi)人工(gong)經驗(yan)為主(zhu)，導(dao)致處方篩(shai)選(xuan)、工(gong)藝控制及質(zhi)量評價具(ju)有壹定主(zhu)觀性。針(zhen)對(dui)目(mu)前(qian)檢測方法的不足(zu)，亟(ji)需(xu)探索(suo)新儀器(qi)、新方法(fa)以(yi)建立科(ke)學(xue)合理的物性特征(zheng)測試方法(fa)。
  質(zhi)構(gou)儀(yi)又(you)稱(cheng)物(wu)性分析(xi)儀(yi)，是(shi)壹種能夠(gou)準(zhun)確描述樣(yang)品(pin)受力後(hou)力、位移(yi)、時間3 個(ge)參(can)數變化過程(cheng)的精(jing)密(mi)儀器(qi)，能以(yi)數據客(ke)觀反映樣(yang)品(pin)的(de)各(ge)種物(wu)理特(te)性參(can)數，其(qi)結(jie)果(guo)具(ju)有較高的(de)準確(que)性、靈敏(min)性與客(ke)觀性。質(zhi)構(gou)儀(yi)早(zao)應用於食品(pin)行(xing)業(ye)，測定的(de)物性參(can)數能較好反映食(shi)品(pin)質(zhi)量優(you)劣(lie)，已(yi)被廣(guang)泛(fan)應(ying)用於客(ke)觀評(ping)價食品(pin)品(pin)質(zhi)；此外(wai)，質(zhi)構(gou)儀(yi)在(zai)農(nong)業(ye)工(gong)程(cheng)、化工(gong)材料、生物(wu)醫(yi)學(xue)等領(ling)域(yu)也(ye)得(de)到(dao)了成(cheng)功(gong)應用，如測定小麥(mai)莖(jing)桿的彎曲(qu)性能、燈(deng)絲(si)的(de)力學(xue)性能以(yi)及骨的(de)生物(wu)力學(xue)性能等(deng)。

1、 質(zhi)構(gou)儀(yi)原理概(gai)述(shu)
 質(zhi)構(gou)儀(yi)是(shi)客(ke)觀評(ping)價樣品(pin)物(wu)性特征(zheng)*的(de)壹種手段，可通過統壹的測試方法(fa)，對(dui)樣(yang)品(pin)物(wu)性特征(zheng)作(zuo)出數據化的(de)準(zhun)確描(miao)述，見表1。質(zhi)構(gou)儀(yi)主(zhu)要由主機、探頭和(he)附件(jian)等(deng)硬件(jian)設(she)備以(yi)及軟件(jian)組(zu)成(cheng)。主機上(shang)有壹個(ge)可以(yi)上(shang)下滑(hua)動的機械(xie)臂，末(mo)端通過力學(xue)傳(chuan)感器與探頭相(xiang)連(lian)。實驗時，機械(xie)臂根(gen)據(ju)設(she)定的(de)速(su)度(du)上(shang)下移(yi)動，探頭會在接觸樣(yang)品(pin)時受到(dao)壹個(ge)作用力，力學(xue)傳(chuan)感器實時傳(chuan)輸(shu)數據，由軟件(jian)記(ji)錄力-位移(yi)、力-時間或位(wei)移(yi)-時間曲線(xian)圖，檢測結(jie)果(guo)具(ju)有較高的(de)靈敏(min)度(du)與(yu)客(ke)觀性，見圖1。

2、 質(zhi)構(gou)儀(yi)的(de)應用
 根(gen)據(ju)樣(yang)品(pin)的(de)自身特(te)性，質(zhi)構(gou)儀(yi)有多種探(tan)頭（圓盤、圓柱、單刀探頭等(deng)）和多種(zhong)分(fen)析模式（壓縮、穿刺(ci)、剪切、拉伸模式等）可供選(xuan)擇(ze)，不同(tong)物性參(can)數可結(jie)合多種數據分析手段（方差(cha)分析(xi)、回(hui)歸分(fen)析和(he)t 檢驗(yan)等(deng)）以(yi)達到(dao)研究(jiu)目(mu)的(de)。其(qi)中(zhong)應(ying)用廣泛(fan)的(de)是(shi)壓(ya)縮(suo)模式，探頭以(yi)恒定速(su)度(du)下(xia)降(jiang)，壓(ya)縮(suo)樣品(pin)到(dao)某壹設(she)定目(mu)標(biao)（如壹定的(de)形(xing)變(bian)量、下壓距(ju)離）後(hou)立(li)即(ji)返回(hui)，可以(yi)反映制劑(ji)的硬度(du)、黏(nian)附性、內(nei)聚(ju)性等多(duo)種(zhong)物性參(can)數。對(dui)於物性參(can)數的數據分析方法(fa)，主(zhu)要(yao)包(bao)括統計(ji)檢驗與回(hui)歸分(fen)析2 種(zhong)手段，通過方差(cha)分析(xi)和t 檢(jian)驗可比(bi)較(jiao)不同(tong)處方或(huo)不(bu)同(tong)測定方(fang)法下制劑(ji)物性參(can)數之間的差(cha)異(yi)，用於體內(nei)外(wai)相(xiang)關(guan)性評價、不同(tong)處方之間的質(zhi)量評價；回(hui)歸分(fen)析可(ke)將壹系列物性參(can)數與工藝參(can)數或質(zhi)量評價指標(biao)進行方程(cheng)擬(ni)合，找到(dao)關鍵物性參(can)數與制劑(ji)質(zhi)量之間的定量關系及相互(hu)影響(xiang)規律。對(dui)近(jin)年來(lai)質(zhi)構(gou)儀(yi)在(zai)制劑(ji)研究(jiu)中(zhong)的(de)應(ying)用文獻(xian)進行總結(jie)，見(jian)表2。

2.1 在固體制劑(ji)中的(de)應(ying)用

 固體制劑(ji)包括片(pian)劑(ji)、膠囊劑(ji)、顆粒(li)劑(ji)、散劑(ji)、薄膜(mo)劑(ji)等。質(zhi)構(gou)儀(yi)探(tan)頭直接(jie)作用於樣品(pin)，可(ke)反映與(yu)其(qi)表(biao)面(mian)或內(nei)部結(jie)構(gou)相(xiang)聯(lian)系的力學(xue)響(xiang)應變化，能(neng)以(yi)量化數據描述各(ge)物性參(can)數，用於表征固體制劑(ji)的崩(beng)解(jie)時間、硬度(du)、黏(nian)附性等，在(zai)創(chuang)新相關(guan)檢(jian)測方法、處方篩(shai)選(xuan)及質(zhi)量控制研究(jiu)中(zhong)有很大應(ying)用潛力。

2.2 半(ban)固體制劑(ji)力學(xue)性能評(ping)價

 半(ban)固體制劑(ji)包括軟(ruan)膏劑(ji)、凝膠(jiao)劑(ji)和栓(shuan)劑(ji)。力學(xue)性能是(shi)優(you)化外(wai)用處方的(de)重(zhong)要參(can)數，良好的(de)半(ban)固體制劑(ji)應具(ju)有良好的(de)黏(nian)附性、可擠(ji)出性、延展性等特(te)性，以(yi)便在(zai)給藥部位(wei)有較好的(de)適用性和治(zhi)療(liao)效(xiao)果(guo)。目前(qian)對(dui)於這(zhe)些參(can)數尚無完整(zheng)的(de)測定方(fang)法，僅對(dui)其(qi)性能加以(yi)文字(zi)描(miao)述(shu)，無實(shi)驗(yan)依(yi)據(ju)，但(dan)質(zhi)構(gou)儀(yi)可(ke)對(dui)其(qi)進行量化並(bing)有望標(biao)準(zhun)化，可(ke)為半(ban)固體制劑(ji)力學(xue)性能評(ping)價標(biao)準(zhun)的建立提供參(can)考。

2.3 液(ye)體制劑(ji)可註(zhu)射(she)性評價

 可註射(she)性和註(zhu)射(she)力是(shi)任(ren)何(he)非腸道(dao)劑(ji)型的(de)關(guan)鍵產品(pin)性能參(can)數。人用藥品(pin)註(zhu)冊(ce)技(ji)術要求(qiu)協(xie)調(tiao)會議指南(nan)Q6A（ICH Q6A）中(zhong)提到(dao)，包裝(zhuang)在預填充(chong)註(zhu)射(she)器(qi)或(huo)自動註射(she)器(qi)藥筒中(zhong)的腸(chang)胃外(wai)制劑(ji)應具(ju)有與輸(shu)送系(xi)統功(gong)能相(xiang)關(guan)的(de)測試程(cheng)序(xu)和(he)接受標(biao)準(zhun)。美國(guo)食(shi)品(pin)藥品(pin)監(jian)督管理(li)局（FDA）關(guan)於用於包裝(zhuang)人用藥物和(he)生物(wu)制劑(ji)封閉(bi)容(rong)器系(xi)統的(de)工業指南(nan)中(zhong)也提(ti)到(dao)，需(xu)要評(ping)估註(zhu)射(she)器(qi)的(de)性能。如果(guo)可以(yi)解決(jue)可註(zhu)射(she)困難(nan)等問題(ti)，對(dui)提(ti)高患者(zhe)依(yi)從(cong)性將具(ju)有重大意(yi)義(yi)。

2.4 在中藥飲片(pian)及中藥中間體中(zhong)的應(ying)用

 中藥是(shi)天(tian)然(ran)植物(wu)的(de)自然(ran)屬性決(jue)定了(le)其(qi)質(zhi)量屬性具(ju)有天然(ran)波動性，這(zhe)種波動如果(guo)得(de)不(bu)到(dao)有效(xiao)控(kong)制，將會傳(chuan)遞(di)到(dao)中間體，影響(xiang)工藝性能，終(zhong)到(dao)制劑(ji)，造成(cheng)質(zhi)量不穩定，因(yin)而(er)中藥工藝研究(jiu)和(he)質(zhi)量控制應加強對(dui)中(zhong)藥藥材/飲片(pian)、中間體和(he)制劑(ji)成(cheng)品(pin)的(de)屬(shu)性研究(jiu)。目(mu)前(qian)對(dui)於中藥物料(liao)屬性的研究(jiu)仍(reng)以(yi)常(chang)規(gui)理化性質(zhi)研究(jiu)為主(zhu)，如密(mi)度(du)、黏(nian)度(du)、活(huo)性成(cheng)分含(han)量和pH 的測定等(deng)，鮮有對(dui)物(wu)料力學(xue)性能和(he)微(wei)觀結(jie)構(gou)變(bian)化的(de)研究(jiu)。質(zhi)構(gou)儀(yi)憑借其(qi)能(neng)直接(jie)反映樣(yang)品(pin)內(nei)部受力後(hou)微(wei)觀結(jie)構(gou)變(bian)化的(de)*優(you)勢(shi)，已(yi)被研究(jiu)者(zhe)開創(chuang)性地應(ying)用到(dao)對(dui)飲(yin)片(pian)的質(zhi)地評(ping)價、中藥中間體質(zhi)量控制上(shang)，並開發出了準(zhun)確(que)、合理、穩定的(de)分析檢(jian)測方法。質(zhi)構(gou)儀(yi)對(dui)於中藥關鍵物料屬性的量化，可(ke)以(yi)科(ke)學(xue)指導(dao)中藥制劑(ji)處方的(de)篩(shai)選(xuan)及工藝參(can)數範圍的(de)制定，為逐步實現(xian)中(zhong)藥制藥過程(cheng)控制提供(gong)研究(jiu)依(yi)據(ju)。

參(can)考文獻(xian)： 李(li)瑤瑤，張凱旋(xuan)，熊(xiong)皓舒(shu)，章(zhang)順(shun)楠(nan)．質(zhi)構(gou)儀(yi)在(zai)藥物制劑(ji)研究(jiu)中(zhong)的(de)應(ying)用進展．中(zhong)國(guo)實(shi)驗方(fang)劑(ji)學(xue)雜誌。